Er wurde am Mittwoch beigesetzt, wie seine Familie mitteilte. Als Mühes bedeutendster Film gilt das Oscar-prämierte Stasi-Drama Das Leben der Anderen. Einem Millionenpublikum wurde der ostdeutsche Schauspieler zudem durch seine Rolle als Gerichtsmediziner Robert Kolmaar in der ZDF-Serie Der letzte Zeuge bekannt. In Wien war Mühe sowohl am Burgtheater als auch bei Festwochen-Gastspielen immer wieder zu sehen. Wegbegleiter, Kulturschaffende und Politiker würdigten Mühe als renommierten Charakterdarsteller mit außergewöhnlicher Wandlungsfähigkeit.
Mühe wurde auf eigenen Wunsch im engsten Kreis der Familie zu Grabe getragen. Der Schauspieler hatte erst am Wochenende in einem Zeitungsinterview und in einer von seiner Agentur verbreiteten Stellungnahme vorherige Spekulationen über seinen Gesundheitszustand beendet und erklärt: Ja, ich habe Krebs. Kurz nach seiner Rückkehr von der Oscar-Verleihung in Los Angeles im Februar unterzog er sich einer schweren Magen-Operation. Mühe verbrachte seiner Erklärung zufolge zuletzt viel Zeit mit seinen fünf Kindern und seiner Ehefrau, der Schauspielerin Susanne Lothar.
Mühe wurde am 20. Juni 1953 im sächsischen Grimma geboren. Der Sohn eines Kürschnermeisters studierte an der Leipziger Theaterhochschule und war in der DDR-Zeit an der Berliner Volksbühne und am Deutschen Theater engagiert. Daneben arbeitete er seit Beginn der 1980er Jahre auch für Film und Fernsehen. Kurz vor dem Fall der Mauer beteiligte er sich an der Großdemonstration der DDR-Künstler am 4. November 1989 in Berlin. Nach dem Zusammenbruch der DDR eroberte Mühe schnell die Sympathien auch des westdeutschen Publikums, unter anderem in TV-Produktionen wie Das tödliche Auge, Das letzte U-Boot und Nikolaikirche. Für seine Rolle als Gerichtsmediziner in Der letzte Zeuge erhielt er 2005 den Deutschen Fernsehpreis.
Auf österreichischen Bühnen war Mühe, der 1997 auch in Michael Hanekes Thriller Funny Games (ORF 2 zeigt den Film in memoriam Mühe heute um Mitternacht) an der Seite von Susanne Lothar brillierte, immer wieder zu sehen. In der Spielzeit 1993/94 erhielt er für die Darstellungen des Peer Gynt im gleichnamigen Stück von Henrik Ibsen im Burgtheater und des John in Oleanna von David Mamet im Akademietheater die Kainz-Medaille. Im Jahr 2000 glänzte er in der Bondy-Uraufführung von Yasmina Rezas Drei Mal Leben im Akademietheater. Bei den Wiener Festwochen gastierte er immer wieder, zuletzt etwa 2003 mit Wittgenstein Inc..
Seinen größten Erfolg feierte Mühe in der Rolle des Stasi-Abhörspezialisten Gerd Wiesler in Das Leben der Anderen. Schlagzeilen machte er allerdings in Zusammenhang mit dem preisgekrönten Film auch wegen Äußerungen über seine frühere Ehefrau Jenny Gröllmann und deren angebliche inoffizielle Tätigkeit für die DDR-Staatssicherheit. Gröllmann bestritt die Vorwürfe bis zu ihrem Krebstod im August 2006 und setzte sich damit auch vor Gericht durch.
Der deutsche Bundespräsident Horst Köhler nannte Mühe in seinem Kondolenzschreiben an Frau Lothar einen großen Schauspieler. Sein Werk sei ein Spiegelbild der deutschen Geschichte – auch in ihrer Zerrissenheit. Bundeskanzlerin Angela Merkel (CDU) schrieb, Mühe habe wie kein anderer das komplette Repertoire der Schauspielkunst beherrscht. Mit seinem unangestrengten Spiel habe er Publikum und Kritik stets fasziniert. Nach Ansicht von ZDF-Intendant Markus Schächter gehörte Mühe zu den wirklich Großen und wirklich Bedeutenden seines Fachs.