Das Nichterreichen seiner Ziele – universales Kaisertum, Hegemonie Habsburgs in Europa, Einheit der Christen und Zurückdrängung der Türken -, aber auch Krankheiten bewogen den Herrscher zur schrittweisen Niederlegung seiner Kronen 1555 und 1556. Knapp zwei Jahre später, am 21. September 1558 starb Karl im spanischen Kloster San Geronimo de Yuste in der Extremadura, wohin er sich nach seiner Abdankung zurückgezogen hatte.
Dynastische Zufälle hatten aus politischen Zweckbündnissen Erbfälle gemacht, auf diese Weise wurde der am 24. Februar 1500 in Gent geborene Habsburger Karl, der bereits Herr der Niederlande war, 1516 Herrscher über das geeinte Spanien mit seinen italienischen Nebenländern Sardinien, Neapel, Sizilien und später Mailand, sowie über die Nuevas Indias, die neu entdeckten Länder auf dem amerikanischen Kontinent. Als ihm 1519 nach dem Tod von Kaiser Maximilian I. noch die römisch-deutsche Kaiserkrone und die Herrschaft über die österreichischen Länder zufielen, war er im Besitz einer Macht, wie sie bis dahin kein europäischer Fürst je gehabt hatte. Mit Recht konnte er damals sagen, dass in seinen Reichen die Sonne nicht unterging. Finanziert wurde seine daraus resultierende Großmachtpolitik vor allem mit Einnahmen aus Spanien, das er als Mittelpunkt seiner Herrschaft ansah, vermehrt durch Zuflüsse aus den amerikanischen Ländern. Weitere Geldgeber waren europäische Bankhäuser, vor allem die Fugger und Welser in Augsburg.
Die 20er und 30er Jahre des 16. Jhdts. sahen Karl auf dem Höhepunkt seiner Macht: französische Niederlage bei Pavia 1525 und Gefangennahme von König Franz I., Einnahme (und leider auch Plünderung) von Rom 1527, Kaiserkrönung 1530 in Bologna, Sieg über den Korsaren Chaireddin Barbarossa 1535 bei Tunis mit Befreiung zahlreicher gefangener Christen, Sieg über den protestantischen schmalkaldischen Fürstenbund 1547 bei Mühlberg a.d. Elbe, “geharnischter Reichstag” von Augsburg 1547/48.
Aber in seinen späteren Jahren musste Karl immer mehr Enttäuschungen, Demütigungen und Niederlagen hinnehmen, seine bisherigen Erfolge erwiesen sich als vorübergehender Natur. Sein Hauptgegner Frankreich konnte nicht bezwungen werden, im römisch-deutschen Reich breitete sich der Protestantismus aus, evangelische Fürsten paktierten mit Frankreich gegen den Kaiser, die Türkengefahr konnte nicht eingedämmt werden. Es gab Reibereien mit mehreren Päpsten, Karls Projekt der sog. “Spanischen Sukzession” von 1550/51 – auf seinen Bruder Ferdinand sollte stattdessen protestantenfreundlichen Sohn Maximilian, Karls eigener Sohn Philipp folgen, erst dann Maximilian – schlug ebenfalls fehl. Dazu kamen Finanznöte, ein habsburgisches Erbübel, wegen der ständigen Kriege. Karl war bei den Banken in Antwerpen, Augsburg und Genua hoch verschuldet. Ihn quälten auch Krankheiten: schon lange litt er an Gicht, dazu kamen im Laufe der Zeit Asthma, Hämorrhoiden und Depressionen. Zur Verzweiflung seiner Ärzte hielt der Kaiser am Konsum üppiger Speisen und Getränke – vor allem Unmengen von Bier – fest.
Zwei Schläge hat Karl V. nie überwinden können: dass er 1552 vor anstürmenden Truppen des protestantischen sächsischen Kurfürsten Moritz, eines der größten Verstellungskünstler des 16. Jahrhunderts von Innsbruck nach Villach fliehen hatte müssen, um einer Gefangennahme zu ergehen, sowie die im gleichen Jahr gescheiterte Rückeroberung der Stadt Metz (die zusammen mit Toul und Verdun von protestantischen Fürsten als Preis für Hilfe den Franzosen überantwortet worden war). All dies ließ in Karl den Wunsch reifen, sich nach Spanien zurückzuziehen, um sich dort in einem Kloster Gebeten und Meditationen hinzugeben. Warum dabei seine Wahl auf San Geronimo de Yuste in der Extremadura fiel, ist bis heute nicht ganz geklärt.